sábado, 30 de julho de 2011

Mapa de metilação de neurônios mostra genes ligados ao autismo

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Mapa de metilação de neurônios pontos ao autismo genes relacionadosComentários (0) E-mail Imprimir artigo Sarah DeWeerdt25 de julho de 201109:38 ET

 
Arco-íris brilhante: Diferentes níveis de metilação em todo o genoma indicam áreas ricas em genes relacionados ao autismo.

 
Arco-íris brilhante: Diferentes níveis de metilação em todo o genoma indicam áreas ricas em genes relacionados ao autismo.Arco-íris brilhante: Diferentes níveis de metilação em todo o genoma indicam áreas ricas em genes relacionados ao autismo.Em larga escala os padrões de metilação de todo o genoma afetar a expressão de muitos genes relacionados com o autismo e pode contribuir para o desenvolvimento da doença, de acordo com um estudo publicado online sexta-feira em Genoma investigação1.
Metilação é um tipo de mudança epigenética, uma alteração química de DNA que afeta sua função, mas não o seu código genético. O novo estudo é um dos primeiros a tirar vantagem de novos métodos de olhar para genome-wide padrões de metilação nas células cerebrais.
"Agora podemos ver uma grande imagem de onde é a metilação no genoma," diz o pesquisador LaSalle Janine, professor de microbiologia e imunologia da Universidade da Califórnia, Davis. Ela compara a nova tecnologia de "imagens de satélite olhando para toda a paisagem do epigenoma".
Esta visão panorâmica destaques regiões contendo muitos genes relacionados com o autismo, que também são afetados por metilação, o novo estudo descobriu. "Isso realmente acrescenta uma nova dimensão de complexidade para a nossa compreensão de como a metilação pode ser regulamentada no cérebro e no autismo", diz Valerie Hu, professor de bioquímica e biologia molecular na George Washington University, em Washington, DC, que não esteve envolvido em o trabalho.
Os cientistas sabem há muito tempo que a metilação, ou a adição de um grupo metil a bases de DNA certos, ajuda a determinar quais genes são ligados e desligados em diferentes células. Mas estudos anteriores se baseavam em específico, peças relativamente pequena do genoma - especialmente os promotores, que atuam como chaves on-off de genes.
No últimos anos, o desenvolvimento de rápido, tecnologia de seqüenciamento de DNA de alto rendimento tem possibilitado aos pesquisadores olhar para a metilação de forma mais ampla.
Estes métodos têm mostrado que a maioria do genoma é rico em grupos metila, mas existem algumas áreas, dezenas de milhares de pares de base, que têm baixos níveis de metilação. Genes nestas regiões menos metilado também são expressos em níveis inferiores. Esta conclusão contrasta com o entendimento convencional de metilação: No promotores, por exemplo, a metilação geralmente gira genes off.
"É um nível de regulamentação que não foi compreendido até recentemente", diz Joseph Ecker, diretor do Laboratório de Análise Genômica do Instituto Salk para Estudos Biológicos, em San Diego, Califórnia. Ecker liderou o esforço para fazer o primeiro mapa de alta resolução de metilação humana em 20.092.
Forma e função:No novo estudo, LaSalle e seus colegas compararam os padrões de metilação de células da pele e os neurônios. Eles descobriram que algumas partes do genoma têm altos níveis de metilação nos neurônios, mas os níveis mais modestos nas células da pele. Essas regiões, que os pesquisadores apelidado neuronal domínios altamente metilada, ou HMDs, contêm cerca de 2.950 genes que são mais ativos nos neurônios do que em células da pele.
Quando os pesquisadores analisaram a função desses genes ", ele só acendeu a sinapse," a junção entre os neurônios, diz LaSalle. Muitos dos genes codificam proteínas encontradas nas conexões entre os neurônios e necessários para o envio de sinais entre eles. Cerca de 60 dos genes, um número significativamente maior do que seria esperado por acaso, também têm sido associadas ao autismo.
Mas qualquer longa lista de genes ativos nos neurônios é obrigado a transformar-se alguns que estão implicados no autismo, notas Hongjun Song, professor de neurologia da Universidade Johns Hopkins School of Medicine, em Baltimore. "Eu não sei como especificamente os dados está ligada ao autismo versus qualquer outros distúrbios neurológicos."
LaSalle reconhece as críticas, e constata que, uma análise separada inéditos, sua equipe descobriram que as regiões também são enriquecidas em genes associados com algumas doenças mentais, como ansiedade e depressão, mas não outras doenças, incluindo doença de Alzheimer.
"Não diria que estes genes são exclusivamente enriquecido para genes candidatos autismo, mas eles parecem ser um pouco específico para desordens do desenvolvimento neurológico e de saúde mental", diz LaSalle.
Os neurônios utilizados no estudo, chamado SH-SY5Y células, são células de câncer que vêm crescendo em laboratório por muitos anos - ambos os fatores que podem afetar os padrões de metilação, pontos Canção para fora. "Nós não sabemos o quanto isso reflete o tipo de célula fisiológicas no cérebro humano", diz ele. "Mas este é um bom começo. Temos agora um ponto de referência para olhar."
Um importante passo seguinte seria determinar se os neurônios de pessoas com autismo têm padrões diferentes metilação do que os neurônios de controles.
Algumas diferenças de metilação já foram identificados em pessoas com autismo. Por exemplo, pares de gêmeos idênticos no qual um gêmeo tem autismo e outro não mostra específica ligada ao autismo padrões de metilação em certos pontos do genoma chamada CpG islands3.
Padrões de metilação têm o potencial de esclarecer como fatores ambientais, como dieta e exposição a toxinas podem afetar o autismo risk4, diz LaSalle.
Por exemplo, um estudo publicado no mês passado informou que quando as mulheres tomam vitaminas pré-natais antes e imediatamente após a concepção, seus filhos têm um menor risco de autism5. Vitaminas pré-natais contêm grandes quantidades de ácido fólico, uma rica fonte de grupos metil.
LaSalle, diz novo estudo do seu grupo fornece algumas dicas sobre quais genes relacionados com o autismo pode ser afetado por tais fatores ambientais. "É basicamente o que nos dá um roteiro epigenética de onde procurar por alterações de metilação do DNA no autismo no futuro."
Referências:Schroeder D. et al. Genoma Res. Epub ahead of print (2011) Abstract
Lister R. et al. Nature 462, 315-322 (2009) PubMed
Nguyen A. et al. FASEB J. 24, 3036-3051 (2010) PubMed
J. LaSalle Epigenetics 6, 862-869 (2011) PubMed
Schmidt R.J. et al. Epidemiologia 22, 476-485 (2011) PubMed

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