S. Bernardo, BA, A. Enayati, MPME, L. Redwood, MSN, H. Roger, BA, T. BinstockSallie Bernard, ARC Research, 14 Commerce Drive, Cranford, NJ 07901 EUA, 908.276.6300, fax 908.276.1301
Sumário
O autismo é uma síndrome caracterizada por deficiência no relacionamento social e de comunicação, comportamentos repetitivos, movimentos anormais, e disfunção sensorial. Recentes estudos epidemiológicos sugerem que o autismo pode afetar uma em cada 150 crianças dos EUA. Exposição ao mercúrio pode causar imunológico, sensoriais, disfunções neurológicas, motoras e comportamentais semelhantes aos traços definidores ou associados com o autismo, e as semelhanças estender a neuroanatomia, neurotransmissores, e bioquímica. Timerosal, um conservante adicionado em muitas vacinas, tornou-se uma importante fonte de mercúrio em crianças que, dentro de seus dois primeiros anos, pode ter recebido uma quantidade de mercúrio que excede as orientações de segurança. Uma revisão da literatura médica e dados do governo dos EUA sugere que (i) muitos casos de autismo idiopático são induzidas pela exposição ao mercúrio cedo do thimerosal, (ii) este tipo de autismo representa uma síndrome mercurial não reconhecida, e (iii) genéticos e não genéticos fator de s estabelecer uma predisposição em que os efeitos adversos do thimerosal ocorrer apenas em algumas crianças.
INTRODUÇÃO
Transtorno do Espectro Autista (ASD) é uma síndrome neurológico com início antes da idade de 36 meses. Critérios de diagnóstico consistem em deficiências na sociabilidade e comunicação além de comportamentos repetitivos e estereotipados (1). Traços fortemente associados com o autismo incluem distúrbios do movimento e disfunções sensoriais (2). Embora o autismo pode ser aparente logo após o nascimento, a maioria das crianças autistas experimentam pelo menos vários meses, até um ano ou mais de desenvolvimento normal - seguida de regressão, definida como perda de função ou a falta de progresso (2,3,4).
A neurotoxicidade do mercúrio (Hg) tem sido reconhecida (5). Dados primários derivam de vítimas de peixes contaminados (Japão - Doença de Minamata) ou grão (Iraque, Guatemala, Rússia), a partir de acrodinia (doença-de-rosa) induzida por Hg na dentição pós; e de instâncias individuais de envenenamento por mercúrio (HGP), muitos ocorrendo no ambiente ocupacional (doença Hatter, por exemplo, Mad). Animais e estudos in vitro também proporcionar insights sobre os mecanismos de toxicidade Hg. Mais recentemente, a Food and Drug Administration (FDA) e da Academia Americana de Pediatria (AAP) determinaram que a quantidade típica de Hg injetado em crianças e bebês através de imunizações infantis excedeu diretrizes governamentais de segurança em um indivíduo (6) e vacina cumulativo base (7). O mercúrio em vacinas deriva de timerosal (TMS), um conservante que é etilmercúrio 49,6% (EHG) (7).
Casos passados de HGP apresentaram com variação inter-individual muito, dependendo da dose, tipo de mercúrio, método de administração, duração da exposição ea sensibilidade individual. Assim, enquanto semelhanças existem entre as várias instâncias do HGP, cada conjunto de variáveis deu origem a uma manifestação de doenças diferentes (8,9,10,11). A hipótese é que a forma de autismo regressivo representa uma outra forma de intoxicação por mercúrio, com base em uma correspondência completa entre autistas e traços HGP, e fisiológicas, bem como sobre a exposição conhecida ao mercúrio por meio de vacinas. Além disso, outros fenômenos são consistentes com uma relação Hg-ASD causal. Estes incluem (a) o início dos sintomas logo após a imunização, (b) prevalência ASD aumentos correspondentes aos aumentos de vacinação; (c) similar proporções de sexo dos indivíduos afetados; (d) uma taxa alta herdabilidade para o autismo em paralelo com uma predisposição genética para a sensibilidade Hg em baixa doses, e (e) relatos dos pais de crianças autistas com Hg elevados.
Comparação traço
ASD manifesta uma constelação de sintomas com variação inter-individual muito (3,4). A comparação de traços definidores, quase universal, ou comumente encontrados no autismo, com aqueles conhecidos surgem de envenenamento por mercúrio é dada na Tabela I. As características definidoras ou fortemente associados com o autismo também são descritos mais detalhadamente.
Autismo tem sido concebida principalmente como uma condição psiquiátrica, e dois de seus três critérios diagnósticos baseiam-se nas características observáveis do (a) deficiências na sociabilidade, a retirada mais social ou indiferença, e (b) uma variedade de comportamentos estereotipados e perseverantes ou a necessidade de igualdade, que se assemelham fortemente obsessivo-compulsivo tendências. Diagnóstico diferencial pode incluir esquizofrenia infantil, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de ansiedade e outras neuroses. Comportamentos relacionados comumente encontrados em indivíduos ASD são medos irracionais, contato visual pobre, comportamentos agressivos, birras, irritabilidade e alterações inexplicáveis de humor (1,2,12-17). Envenenamento por mercúrio, quando detectado, é muitas vezes inicialmente diagnosticada como um transtorno psiquiátrico (18). Sintomas ocorrem comumente incluem (a) "extrema timidez," indiferença aos outros, esquiva ativa de outros, ou â € desejo Oea ser aloneâ €;? (B) depressão, â € œlack de interestâ €? e â € confusão œmental; â €?? (C), irritabilidade, agressividade, birras e em crianças e adultos; (d) ansiedade e medo, e (e) labilidade emocional. Neuroses, incluindo traços esquizóides e transtorno obsessivo-compulsivo, problemas na inibição da perseveração e comportamentos estereotipados, têm sido relatados em uma série de casos e falta de contato visual foi observada em uma menina de 12 anos com mercúrio envenenamento vapor (18-35 ).
O terceiro critério de diagnóstico para ASD é prejuízo na comunicação (1). Historicamente, cerca de metade das pessoas com autismo clássico, não conseguiram desenvolver discurso significativo (2), e dificuldades de articulação são comuns (3). Indivíduos de alta funcionalidade pode ter fluência no idioma, mas ainda mostram erros de semântica e pragmática (3,36). Em muitos casos de ASD, QI verbal é inferior ao desempenho de QI (3). Da mesma forma, o mercúrio expostas crianças e adultos mostram uma acentuada dificuldade com a fala (9,19,37). Nos casos mais leves pontuações em testes de linguagem podem ser inferiores aos dos controles não expostos (31,38). Crianças iraquianas que foram envenenados após o parto desenvolveram problemas de articulação, de retardar a produção de texto, arrastada a uma incapacidade de gerar discurso significativo, enquanto que os bebês expostos iraquiano pré-natal ou não para desenvolver a linguagem ou apresentados com déficits severos de linguagem na infância (23,24,39). Trabalhadores com doença Chapeleiro Maluco tinha dificuldades de recuperação de palavra e de articulação (21).
Quase todos os casos de ASD e HGP envolvem distúrbios do movimento físico (2,30,40). Imperícia ou falta de coordenação tem sido descrita em muitos indivíduos maiores funcionamento ASD (41). Crianças e bebês mais tarde diagnosticado com autismo pode não conseguir rastrear corretamente ou pode cair em pé ou sentado, e os distúrbios de movimento ocorrem normalmente no lado direito do corpo (42). Problemas com movimento intencional e imitação são comuns em ASD, assim como uma variedade de comportamentos estereotipados incomum como caminhada dedo do pé, balançando, posturas anormais, movimentos coreiformes, spinning, e batendo a mão (2,3,43,44). Notável por causa de semelhanças com autismo são relatos na literatura de Hg (a) crianças no Iraque e no Japão que não puderam ficar em pé, sentar, ou rastejar (34,39), (b) pacientes com doença de Minamata cujo movimento distúrbios foram localizados em um dos lados do corpo, e uma menina expostos a Hg vapor que tendiam a cair para a direita (18,34), (c) propostas batendo em uma criança envenenada de carne de porco contaminada (37) e em um homem injetados com timerosal (27); (d) movimentos coreiformes em vapor de mercúrio de intoxicação (19), (e) do dedo do pé andando em uma criança Minamata moderadamente intoxicados (34), (f) coordenação pobres e entre as vítimas de imperícia acrodinia (45); de balanço (g) entre as crianças com acrodinia (11) e (h) posturas incomuns observados em ambos os acrodinia e envenenamento de vapor de mercúrio (11,31). A presença de flapping movimentos em ambas as doenças é de interesse porque é um comportamento incomum que tem sido recomendada como um marcador diagnóstico para o autismo (46).
Praticamente todos os assuntos ASD mostram uma variedade de anormalidades sensoriais (2). Déficit auditivo estão presentes em uma minoria de indivíduos e pode variar de leve a perda auditiva profunda (2,47). Super ou sub-reação ao som é quase universal (2,48), e os déficits na compreensão da linguagem estão freqüentemente presentes (3). Sensibilidade à dor ou insensibilidade é comum, como é uma aversão geral ao toque, sensação anormal nas extremidades ea boca também pode estar presente e foi detectado, mesmo em crianças com menos de 12 meses de idade (2,49). Pode haver uma variedade de distúrbios visuais, incluindo sensibilidade à luz (2,50,51,52). Como no autismo, problemas sensoriais são relatados em praticamente todas as instâncias de Hg toxicidade (40). HGP pode levar a leve a perda auditiva profunda (40); discriminação de fala é especialmente prejudicada (9,34). Crianças iraquianas expostas pré-natal mostrou reação exagerada ao ruído (23), enquanto em acrodinia, os pacientes relataram sensibilidade de ruído (45). Sensação anormal na s extremitie e da boca é o distúrbio sensorial mais comum (25,28). Sufferers acrodinia e pré-natal expostos bebés iraquianos exibiram dor excessiva quando bater membros e uma aversão ao toque (23,24,45,53). Uma série de problemas visuais tem sido relatada, incluindo fotofobia (18,23,34).
Comparação de anormalidades biológicas
As anormalidades biológicas comumente encontrados no autismo estão listadas na Tabela II, juntamente com as patologias correspondentes resultantes da exposição ao mercúrio. Especialmente notáveis semelhanças são descritos.
O autismo é uma desordem do desenvolvimento neurológico que tem sido caracterizado como "desordem de organização neuronal, isto é, o desenvolvimento da árvore dendrítica, sinaptogênese, e para o desenvolvimento da conectividade complexa dentro e entre regiões do cérebro" (54). Expressão de moléculas de depressão de células neurais de adesão (NCAMs), que são importantes durante o desenvolvimento do cérebro para a estruturação sináptica adequada, foi encontrado em um estudo do autismo (55). Mercúrio orgânico, que atravessa facilmente a barreira sangue-cérebro, preferencialmente alvos células nervosas e fibras nervosas (56); primatas acumular o maior Hg-níveis no cérebro em relação a outros órgãos (40). Além disso, embora a maioria das células respondem à injúria mercurial por níveis de modulação da glutationa (GSH), metalotioneína, hemoxygenase, e outras proteínas de estresse, os neurônios tendem a ser â € œmarkedly deficiente nestes € responsesâ? e, portanto, são menos capazes de remover Hg e mais propenso a lesão induzida por Hg (56). No cérebro em desenvolvimento, merc ury interfere com a migração neuronal, deprime a divisão celular, impede a função dos microtúbulos, e reduz NCAMs (28, 57-59).
Enquanto o dano foi observado em uma série de áreas do cérebro no autismo, muitos núcleos e funções são poupados (36). HgPâ € ™ s é igualmente danos seletiva (40). Autismo apontam inúmeros estudos com atypicalities neuronal dentro da amígdala, hipocampo, gânglios basais, as células de Purkinje e granular do cerebelo, tronco cerebral, gânglios da base e córtex cerebral (36,60-69). Cada uma destas áreas pode ser afetada por HGP (10,34,40,70-73). Migração de Hg, incluindo EHG, na amígdala é particularmente notável, porque em primatas esta região do cérebro tem neurônios específicos para contato com os olhos (74) e é implicado no autismo e nos comportamentos sociais (65,66,75).
Cérebros de autistas mostram irregularidades neurotransmissor que são praticamente idênticos àqueles decorrentes da exposição Hg: a serotonina tanto alta ou baixa e dopamina, em função dos temas estudados; epinefrina e norepinefrina elevada no plasma e cérebro; glutamato elevada e deficiência de acetilcolina no hipocampo (2, 21,76-83).
Gillberg e Coleman (2) estimam que 35-45% dos autistas, eventualmente, desenvolver epilepsia. Um estudo recente relatou MEG atividade epileptiforme em 82% de 50 crianças autistas regressiva, em outro estudo, metade das crianças autistas expressa atividade EEG anormal durante o sono (84). Autistas anormalidades EEG tendem a ser não-específicos e têm uma variedade de padrões (85). Atividade epileptiforme anormal foi encontrado em um número de casos de envenenamento por mercúrio (18,27,34,86-88). MHG exposição precoce aumenta tendências para a atividade epileptiforme com uma redução do nível de apreensão de descarga de amplitude (89), um dado consistente com a sutileza de convulsões em crianças do espectro do autismo muitos (84,85).
O fato de Hg aumenta glutamato extracelular contribuiria também para a atividade epileptiforme (90).
Algumas crianças autistas apresentam uma baixa capacidade de oxidar compostos de enxofre e os baixos níveis de sulfato (91,92). Esses achados podem estar ligados com HGP porque (a) Hg preferencialmente se liga às moléculas de sulfidrila (-SH), tais como cisteína e GSH, prejudicando várias funções celulares (40), e (b) o mercúrio pode bloquear irreversivelmente o sulfato de transportador Nasi Nasi cotransportador -1, presente nos rins e intestinos, reduzindo assim a absorção de sulfato (93). Além de sulfato de baixo, muitas crianças autistas têm níveis baixos GSH, atividade de GSH-peroxidase anormal dentro dos eritrócitos, e capacidade hepática diminuída para desintoxicar xenobióticos (91,94,95). GSH participa na desintoxicação celular de metais pesados (96); GSH hepática é um substrato primário para orgânico-Hg clearance do humano (40), e GSH intraneuronais participa em várias reações de proteção contra Hg no SNC (56).
Preferencialmente por ligação com GSH, impedindo a absorção do sulfato, ou inibir as enzimas do metabolismo de glutationa monar (97), Hg pode diminuir a biodisponibilidade GSH. GSH baixo também pode derivar de infecção crônica (98,99), o que seria mais provável na presença de deficiências imunológicas decorrentes de mercúrio (100). Além disso, o mercúrio perturba o metabolismo purina e pirimidina (97,10). Alteradas metabolismo das purinas ou pirimidinas podem induzir características autistas e autismo clássico (2.101.102), sugerindo outro mecanismo pelo qual Hg pode contribuir para traços autistas.
Autistas são mais propensas a ter alergias, asma, deficiência de IgA seletivo (sIgAd), a expressão aumentada de HLA-DR antígeno, e uma ausência de receptores de interleucina-2, bem como auto-imunidade familiar e uma variedade de fenômenos auto-imunes.
Estes incluem elevação dos níveis séricos de IgG e títulos de ANA, anticorpos IgM e IgG do cérebro, e proteína básica da mielina (MBP) anticorpos (103-110). Da mesma forma, as respostas atípicas de Hg foram atribuídos a reações alérgicas ou auto-imune (8), e predisposição genética para tais reações podem explicar por que a sensibilidade varia de Hg tão amplamente pelo individual (88.111). Crianças que desenvolveram acrodinia eram mais propensos a ter asma e outras alergias (11), auto-anticorpos IgG cérebro, MBP, e ANA foram encontrados em indivíduos HGP (18.111.112) e ratos geneticamente propensos a desenvolver doenças auto-imunes "são altamente suscetíveis a mercúrio alterações induzidas imunopatológicos "mesmo com as doses mais baixas (113). Além disso, muitas crianças autistas têm reduzido natural killer cel função l (NK), bem como imune de células subconjuntos deslocado em uma direção Th2 e aumento dos níveis neopterina urina, indicando activiation sistema imunológico (103,114-116). Dependendo da predisposição genética, Hg pode induzir ativação imune, uma expansão de subconjuntos Th2, e diminuição da atividade NK (117-120).
Características da População
Na maioria das crianças afetadas, sintomas autistas surgem gradualmente, embora haja casos de início súbito (3). Os primeiros foram detectadas anormalidades em 4 meses idade e consistem em distúrbios de movimento sutil, sutil sensório-motoras distúrbios foram observados em nove meses idade (49). Discurso mais aberto e dificuldades auditivas se tornam perceptíveis aos pais e pediatras, entre 12 e 18 meses (2). TMS vacinas foram dadas em intervalos repetidos a partir de infância e continua até 12 a 18 meses. Embora os sintomas HGP, podem surgir subitamente em indivíduos particularmente sensíveis (11), geralmente há uma "fase silenciosa" pré-clínicos em que alterações neurológicas sutis estão ocorrendo (121) e, em seguida o aparecimento gradual dos sintomas. Os primeiros sintomas são tipicamente sensorial e motor-relacionados, que são seguidos por fala e déficits de audição e, finalmente, a matriz completa de características HGP (40). Assim, tanto o tempo ea natureza da emergência dos sintomas em ASD estão totalmente c onsistent com etiologia Hg vacinal. Esse paralelo é reforçado por relatos dos pais de quantidades excessivas de mercúrio na urina ou no cabelo de crianças autistas mais jovens, bem como alguma melhora nos sintomas com a terapia de quelação padrão (122).
A descoberta eo aumento da prevalência de ASD espelha a introdução e disseminação do TMS em vacinas. Autismo foi descrito pela primeira vez em 1943 entre as crianças nascidas na década de 1930 (123). Timerosal foi introduzido pela primeira vez em vacinas na década de 1930 (7). Em estudos realizados antes de 1970, a prevalência do autismo foi estimado, em 1 em 2000; em estudos de 1970-1990 a média foi de 1 em 1000 (124). Este foi um período de aumento das taxas de vacinação das vacinas contendo TMS-DPT entre as crianças no mundo desenvolvido. No início de 1990, a prevalência do autismo foi encontrado para ser 1 em 500 (125), e em 2000 o CDC descobriu uma em 150 crianças afetadas em uma comunidade, que estava de acordo com relatórios de outras áreas do país (126). No final de 1980 e início de 1990, duas novas vacinas TMS, o HIB e hepatite B, foram adicionados ao esquema recomendado (7).
Quase todas as crianças dos EUA estão imunizados, mas apenas uma pequena proporção desenvolver o autismo. Uma característica pertinente de mercúrio é a grande variabilidade em seus efeitos por indivíduo, para que ao nível mesma exposição, alguns serão afetados severamente, enquanto outros vão ser assintomáticas (9,11,28). Um exemplo é acrodinia, que surgiu no início do século 20 a partir de mercúrio em pó dentição e aflito apenas 1 em cada 500-1000 crianças que receberam a mesma dose baixa (28). Estudos em ratos, assim como os seres humanos indicam que a susceptibilidade aos efeitos Hg surge de status genético, em alguns casos, incluindo uma propensão a doenças auto-imunes (113,34,40). ASD apresenta um forte componente genético, com alta concordância em gêmeos monozigóticos e uma incidência maior do que o esperado entre irmãos (4); autismo também é mais prevalente em famílias com doenças auto-imunes (106).
Além disso, o autismo é mais prevalente entre meninos do que meninas, com a proporção estimada em 4:1 (2). Estudos de mercúrio em camundongos e humanos de forma consistente relatório maiores efeitos nos machos do que fêmeas, com exceção de danos nos rins (57). Em doses elevadas, ambos os sexos são igualmente afetados; em doses baixas apenas os machos são afetados (38,40,127).
Discussão
Temos mostrado que todas as características principais do autismo tem sido exibido em, pelo menos, vários casos de intoxicação por mercúrio documentado. Recentemente, o FDA e AAP revelaram que a quantidade de mercúrio dado a crianças de vacinação ultrapassou os níveis de segurança. O momento de mercúrio através da administração de vacinas coincide com o início dos sintomas autistas. Relatos dos pais de crianças autistas com níveis de mercúrio no cabelo mensuráveis e urina indicam uma história de exposição ao mercúrio. Assim, os critérios de padrão primário para o diagnóstico de intoxicação por mercúrio - sintomas observáveis, a exposição conhecida no momento do início dos sintomas, e níveis detectáveis nas amostras biológicas (11,31) - foram atendidos no autismo. Como tal, toxicidade do mercúrio pode ser um fator etiológico significativo em pelo menos alguns casos de autismo regressivo.
Além disso, cada forma conhecida de HGP no passado resultou em uma variação única de mercuralismo - por exemplo, doença de Minamata, acrodinia, Mad Hatterâ € ™ s doença - nenhum dos quais foi o autismo, sugerindo que a fonte de Hg, que podem estar envolvidos na ASD ainda não foi caracterizada, uma vez que a maioria das crianças recebem EHG via vacinas, e dado que o efeito sobre as crianças de EHG em vacinas nunca foi estudado (129), timerosal vacinal deve ser considerada uma fonte provável. Também é possível que EHG vacinal pode ser aditivo a uma carga de mercúrio pré-natais derivadas de amálgamas materna, injeções de imunoglobulina, ou o consumo de peixe, e fontes ambientais.
Conclusão
A história da acrodinia ilustra que uma grave doença, que atinge uma porcentagem pequena, mas significativa de crianças, pode surgir a partir de uma aplicação aparentemente benignos de baixas doses de mercúrio. Esta revisão estabelece a probabilidade de que Hg pode igualmente ser etiologicamente significativa em ASD, com o Hg derivado de thimerosal nas vacinas, em vez de pós dentição. Devido à extensa paralelos entre autismo e HGP, a probabilidade de uma relação causal é grande. Dada esta possibilidade, TMS deve ser removido de todas as vacinas infantis, e os mecanismos de toxicidade Hg no autismo deve ser cuidadosamente investigada. Com, talvez, um em cada 150 crianças diagnosticadas com ASD agora, o desenvolvimento de HGP relacionadas tratamentos, tais como quelação, seria benéfico para esta população grande e aparentemente crescendo.
S. Bernard, B.A., A. Enayati, M.S.M.E., L. Redwood, M.S.N., H. Roger, B.A., T. Binstock
Sallie Bernard, ARC Research, 14 Commerce Drive, Cranford, NJ 07901 USA, 908.276.6300, fax 908.276.1301
SummaryAutism is a syndrome characterized by impairments in social relatedness and communication, repetitive behaviors, abnormal movements, and sensory dysfunction. Recent epidemiological studies suggest that autism may affect 1 in 150 U. S. children. Exposure to mercury can cause immune, sensory, neurological, motor, and behavioral dysfunctions similar to traits defining or associated with autism, and the similarities extend to neuroanatomy, neurotransmitters, and biochemistry. Thimerosal, a preservative added to many vaccines, has become a major source of mercury in children who, within their first two years, may have received a quantity of mercury that exceeds safety guidelines. A review of medical literature and U.S. government data suggests that (i) many cases of idiopathic autism are induced by early mercury exposure from thimerosal; (ii) this type of autism represents an unrecognized mercurial syndrome; and (iii) genetic and non-genetic factor s establish a predisposition whereby thimerosal's adverse effects occur only in some children.
INTRODUCTION
Autistic Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental syndrome with onset prior to age 36 months. Diagnostic criteria consist of impairments in sociality and communication plus repetitive and stereotypic behaviors (1). Traits strongly associated with autism include movement disorders and sensory dysfunctions (2). Although autism may be apparent soon after birth, most autistic children experience at least several months, even a year or more of normal development -- followed by regression, defined as loss of function or failure to progress (2,3,4).
The neurotoxicity of mercury (Hg) has long been recognized (5). Primary data derive from victims of contaminated fish (Japan - Minamata Disease) or grain (Iraq, Guatemala, Russia); from acrodynia (Pink Disease) induced by Hg in teething powders; and from individual instances of mercury poisoning (HgP), many occurring in occupational settings (e.g., Mad Hatter's Disease). Animal and in vitro studies also provide insights into the mechanisms of Hg toxicity. More recently, the Food and Drug Administration (FDA) and the American Academy of Pediatrics (AAP) have determined that the typical amount of Hg injected into infants and toddlers via childhood immunizations has exceeded government safety guidelines on an individual (6) and cumulative vaccine basis (7). The mercury in vaccines derives from thimerosal (TMS), a preservative which is 49.6% ethylmercury (eHg) (7).
Past cases of HgP have presented with much inter-individual variation, depending on the dose, type of mercury, method of administration, duration of exposure, and individual sensitivity. Thus, while commonalities exist across the various instances of HgP, each set of variables has given rise to a different disease manifestation (8,9,10,11). It is hypothesized that the regressive form of autism represents another form of mercury poisoning, based on a thorough correspondence between autistic and HgP traits and physiological abnormalities, as well as on the known exposure to mercury through vaccines. Furthermore, other phenomena are consistent with a causal Hg-ASD relationship. These include (a) symptom onset shortly after immunization; (b) ASD prevalence increases corresponding to vaccination increases; (c) similar sex ratios of affected individuals; (d) a high heritability rate for autism paralleling a genetic predisposition to Hg sensitivity at low doses; and (e) parental reports of autistic children with elevated Hg.
Trait Comparison
ASD manifests a constellation of symptoms with much inter-individual variation (3,4). A comparison of traits defining, nearly universal to, or commonly found in autism with those known to arise from mercury poisoning is given in Table I. The characteristics defining or strongly associated with autism are also more fully described.
Autism has been conceived primarily as a psychiatric condition; and two of its three diagnostic criteria are based upon the observable traits of (a) impairments in sociality, most commonly social withdrawal or aloofness, and (b) a variety of perseverative or stereotypic behaviors and the need for sameness, which strongly resemble obsessive-compulsive tendencies. Differential diagnosis may include childhood schizophrenia, depression, obsessive-compulsive disorder (OCD), anxiety disorder, and other neuroses. Related behaviors commonly found in ASD individuals are irrational fears, poor eye contact, aggressive behaviors, temper tantrums, irritability, and inexplicable changes in mood (1,2,12-17). Mercury poisoning, when undetected, is often initially diagnosed as a psychiatric disorder (18). Commonly occurring symptoms include (a) "extreme shyness," indifference to others, active avoidance of others, or “a desire to be aloneâ€; (b) depression, “lack of interest†and †œmental confusion;†(c) irritability, aggression, and tantrums in children and adults; (d) anxiety and fearfulness; and (e) emotional lability. Neuroses, including schizoid and obsessive-compulsive traits, problems in inhibition of perseveration, and stereotyped behaviors, have been reported in a number of cases; and lack of eye contact was observed in one 12 year old girl with mercury vapor poisoning (18-35).
The third diagnostic criterion for ASD is impairment in communication (1). Historically, about half of those with classic autism failed to develop meaningful speech (2), and articulation difficulties are common (3). Higher functioning individuals may have language fluency but still show semantic and pragmatic errors (3,36). In many cases of ASD, verbal IQ is lower than performance IQ (3). Similarly, mercury-exposed children and adults show a marked difficulty with speech (9,19,37). In milder cases scores on language tests may be lower than those of unexposed controls (31,38). Iraqi children who were postnatally poisoned developed articulation problems, from slow, slurred word production to an inability to generate meaningful speech; while Iraqi babies exposed prenatally either failed to develop language or presented with severe language deficits in childhood (23,24,39). Workers with Mad Hatter's disease had word retrieval and articulation difficulties (21).
Nearly all cases of ASD and HgP involve disorders of physical movement (2,30,40). Clumsiness or lack of coordination has been described in many higher functioning ASD individuals (41). Infants and toddlers later diagnosed with autism may fail to crawl properly or may fall over while sitting or standing; and the movement disturbances typically occur on the right side of the body (42). Problems with intentional movement and imitation are common in ASD, as are a variety of unusual stereotypic behaviors such as toe walking, rocking, abnormal postures, choreiform movements, spinning; and hand flapping (2,3,43,44). Noteworthy because of similarities to autism are reports in Hg literature of (a) children in Iraq and Japan who were unable to stand, sit, or crawl (34,39); (b) Minamata disease patients whose movement disturbances were localized to one side of the body, and a girl exposed to Hg vapor who tended to fall to the right (18,34); (c) flapping motions in an infant poisoned from contaminated pork (37) and in a man injected with thimerosal (27); (d) choreiform movements in mercury vapor intoxication (19); (e) toe walking in a moderately poisoned Minamata child (34); (f) poor coordination and clumsiness among victims of acrodynia (45); (g) rocking among infants with acrodynia (11); and (h) unusual postures observed in both acrodynia and mercury vapor poisoning (11,31). The presence of flapping motions in both diseases is of interest because it is such an unusual behavior that it has been recommended as a diagnostic marker for autism (46).
Virtually all ASD subjects show a variety of sensory abnormalities (2). Auditory deficits are present in a minority of individuals and can range from mild to profound hearing loss (2,47). Over- or under-reaction to sound is nearly universal (2,48), and deficits in language comprehension are often present (3). Pain sensitivity or insensitivity is common, as is a general aversion to touch; abnormal sensation in the extremities and mouth may also be present and has been detected even in toddlers under 12 months old (2,49). There may be a variety of visual disturbances, including sensitivity to light (2,50,51,52). As in autism, sensory issues are reported in virtually all instances of Hg toxicity (40). HgP can lead to mild to profound hearing loss (40); speech discrimination is especially impaired (9,34,). Iraqi babies exposed prenatally showed exaggerated reaction to noise (23), while in acrodynia, patients reported noise sensitivity (45). Abnormal sensation in the extremitie s and mouth is the most common sensory disturbance (25,28). Acrodynia sufferers and prenatally exposed Iraqi babies exhibited excessive pain when bumping limbs and an aversion to touch (23,24,45,53). A range of visual problems has been reported, including photophobia (18,23,34).
Comparison of Biological Abnormalities
The biological abnormalities commonly found in autism are listed in Table II, along with the corresponding pathologies arising from mercury exposure. Especially noteworthy similarities are described.
Autism is a neurodevelopmental disorder which has been characterized as "a disorder of neuronal organization, that is, the development of the dentritic tree, synaptogenesis, and the development of the complex connectivity within and between brain regions" (54). Depressed expression of neural cell adhesion molecules (NCAMs), which are critical during brain development for proper synaptic structuring, has been found in one study of autism (55). Organic mercury, which readily crosses the blood-brain barrier, preferentially targets nerve cells and nerve fibers (56); primates accumulate the highest Hg-levels in the brain relative to other organs (40). Furthermore, although most cells respond to mercurial injury by modulating levels of glutathione (GSH), metallothionein, hemoxygenase, and other stress proteins, neurons tend to be “markedly deficient in these responses†and thus are less able to remove Hg and more prone to Hg-induced injury (56). In the developing brain, merc ury interferes with neuronal migration, depresses cell division, disrupts microtubule function, and reduces NCAMs (28, 57-59).
While damage has been observed in a number of brain areas in autism, many nuclei and functions are spared (36). HgP’s damage is similarly selective (40). Numerous studies link autism with neuronal atypicalities within the amygdala, hippocampi, basal ganglia, the Purkinje and granule cells of the cerebellum, brainstem, basal ganglia, and cerebral cortex (36,60-69). Each of these areas can be affected by HgP (10,34,40,70-73). Migration of Hg, including eHg, into the amygdala is particularly noteworthy, because in primates this brain region has neurons specific for eye contact (74) and it is implicated in autism and in social behaviors (65,66,75).
Autistic brains show neurotransmitter irregularities which are virtually identical to those arising from Hg exposure: both high or low serotonin and dopamine, depending on the subjects studied; elevated epinephrine and norepinephrine in plasma and brain; elevated glutamate; and acetylcholine deficiency in hippocampus (2,21,76-83).
Gillberg and Coleman (2) estimate that 35-45% of autistics eventually develop epilepsy. A recent MEG study reported epileptiform activity in 82% of 50 regressive autistic children; in another study, half the autistic children expressed abnormal EEG activity during sleep (84). Autistic EEG abnormalities tend to be non-specific and have a variety of patterns (85). Unusual epileptiform activity has been found in a number of mercury poisoning cases (18,27,34,86-88). Early mHg exposure enhances tendencies toward epileptiform activity with a reduced level of seizure-discharge amplitude (89), a finding consistent with the subtlety of seizures in many autism spectrum children (84,85). The fact that Hg increases extracellular glutamate would also contribute to epileptiform activity (90).
Some autistic children show a low capacity to oxidize sulfur compounds and low levels of sulfate (91,92). These findings may be linked with HgP because (a) Hg preferentially binds to sulfhydryl molecules (-SH) such as cysteine and GSH, thereby impairing various cellular functions (40), and (b) mercury can irreversibly block the sulfate transporter NaSi cotransporter NaSi-1, present in kidneys and intestines, thus reducing sulfate absorption (93). Besides low sulfate, many autistics have low GSH levels, abnormal GSH-peroxidase activity within erythrocytes, and decreased hepatic ability to detoxify xenobiotics (91,94,95). GSH participates in cellular detoxification of heavy metals (96); hepatic GSH is a primary substrate for organic-Hg clearance from the human (40); and intraneuronal GSH participates in various protective responses against Hg in the CNS (56). By preferentially binding with GSH, preventing absorption of sulfate, or inhibiting the enzymes of glutathione metabo lism (97), Hg might diminish GSH bioavailability. Low GSH can also derive from chronic infection (98,99), which would be more likely in the presence of immune impairments arising from mercury (100). Furthermore, mercury disrupts purine and pyrimidine metabolism (97,10). Altered purine or pyrimidine metabolism can induce autistic features and classical autism (2,101,102), suggesting another mechanism by which Hg can contribute to autistic traits.
Autistics are more likely to have allergies, asthma, selective IgA deficiency (sIgAd), enhanced expression of HLA-DR antigen, and an absence of interleukin-2 receptors, as well as familial autoimmunity and a variety of autoimmune phenomena. These include elevated serum IgG and ANA titers, IgM and IgG brain antibodies, and myelin basic protein (MBP) antibodies (103-110). Similarly, atypical responses to Hg have been ascribed to allergic or autoimmune reactions (8), and genetic predisposition to such reactions may explain why Hg sensitivity varies so widely by individual (88,111). Children who developed acrodynia were more likely to have asthma and other allergies (11); IgG brain autoantibodies, MBP, and ANA have been found in HgP subjects (18,111,112); and mice genetically prone to develop autoimmune diseases "are highly susceptible to mercury-induced immunopathological alterations" even at the lowest doses (113). Additionally, many autistics have reduced natural killer cel l (NK) function, as well as immune-cell subsets shifted in a Th2 direction and increased urine neopterin levels, indicating immune system activiation (103,114-116). Depending upon genetic predisposition, Hg can induce immune activation, an expansion of Th2 subsets, and decreased NK activity (117-120).
Population Characteristics
In most affected children, autistic symptoms emerge gradually, although there are cases of sudden onset (3). The earliest abnormalities have been detected in 4 month olds and consist of subtle movement disturbances; subtle motor-sensory disturbances have been observed in 9 month olds (49). More overt speech and hearing difficulties become noticeable to parents and pediatricians between 12 and 18 months (2). TMS vaccines have been given in repeated intervals starting from infancy and continuing until 12 to 18 months. While HgP symptoms, may arise suddenly in especially sensitive individuals (11), usually there is a preclinical "silent stage" in which subtle neurological changes are occuring (121) and then a gradual emergence of symptoms. The first symptoms are typically sensory- and motor-related, which are followed by speech and hearing deficits, and finally the full array of HgP characteristics (40). Thus, both the timing and nature of symptom emergence in ASD are fully c onsistent with a vaccinal Hg etiology. This parallel is reinforced by parental reports of excessive amounts of mercury in urine or hair from younger autistic children, as well as some improvement in symptoms with standard chelation therapy (122).
The discovery and rise in prevalence of ASD mirrors the introduction and spread of TMS in vaccines. Autism was first described in 1943 among children born in the 1930s (123). Thimerosal was first introduced into vaccines in the 1930s (7). In studies conducted prior to 1970, autism prevalence was estimated, at 1 in 2000; in studies from 1970 to 1990 it averaged 1 in 1000 (124). This was a period of increased vaccination rates of the TMS-containing DPT vaccines among children in the developed world. In the early 1990s, the prevalence of autism was found to be 1 in 500 (125), and in 2000 the CDC found 1 in 150 children affected in one community, which was consistent with reports from other areas in the country (126). In the late 1980s and early 1990s, two new TMS vaccines, the HIB and Hepatitis B, were added to the recommended schedule (7).
Nearly all US children are immunized, yet only a small proportion develop autism. A pertinent characteristic of mercury is the great variability in its effects by individual, so that at the same exposure level, some will be affected severely while others will be asymptomatic (9,11,28). An example is acrodynia, which arose in the early 20th Century from mercury in teething powders and afflicted only 1 in 500-1000 children given the same low dose (28). Studies in mice as well as humans indicate that susceptibility to Hg effects arises from genetic status, in some cases including a propensity to autoimmune disorders (113,34,40). ASD exhibits a strong genetic component, with high concordance in monozygotic twins and a higher than expected incidence among siblings (4); autism is also more prevalent in families with autoimmune disorders (106).
Additionally, autism is more prevalent among boys than girls, with the ratio estimated at 4:1 (2). Mercury studies in mice and humans consistently report greater effects on males than females, except for kidney damage (57). At high doses, both sexes are affected equally; at low doses only males are affected (38,40,127).
Discussion
We have shown that every major characteristic of autism has been exhibited in at least several cases of documented mercury poisoning. Recently, the FDA and AAP have revealed that the amount of mercury given to infants from vaccinations has exceeded safety levels. The timing of mercury administration via vaccines coincides with the onset of autistic symptoms. Parental reports of autistic children with measurable mercury levels in hair and urine indicate a history of mercury exposure. Thus the standard primary criteria for a diagnosis of mercury poisoning - observable symptoms, known exposure at the time of symptom onset, and detectable levels in biologic samples (11,31) - have been met in autism. As such, mercury toxicity may be a significant etiological factor in at least some cases of regressive autism. Further, each known form of HgP in the past has resulted in a unique variation of mercurialism - e.g., Minamata disease, acrodynia, Mad Hatter’s disease - none of which has been autism, suggesting that the Hg source which may be involved in ASD has not yet been characterized; given that most infants receive eHg via vaccines, and given that the effect on infants of eHg in vaccines has never been studied (129), vaccinal thimerosal should be considered a probable source. It is also possible that vaccinal eHg may be additive to a prenatal mercury load derived from maternal amalgams, immune globulin injections, or fish consumption, and environmental sources.
Conclusion
The history of acrodynia illustrates that a severe disorder, afflicting a small but significant percentage of children, can arise from a seemingly benign application of low doses of mercury. This review establishes the likelihood that Hg may likewise be etiologically significant in ASD, with the Hg derived from thimerosal in vaccines rather than teething powders. Due to the extensive parallels between autism and HgP, the likelihood of a causal relationship is great. Given this possibility, TMS should be removed from all childhood vaccines, and the mechanisms of Hg toxicity in autism should be thoroughly investigated. With perhaps 1 in 150 children now diagnosed with ASD, development of HgP-related treatments, such as chelation, would prove beneficial for this large and seemingly growing population.
Sumário
O autismo é uma síndrome caracterizada por deficiência no relacionamento social e de comunicação, comportamentos repetitivos, movimentos anormais, e disfunção sensorial. Recentes estudos epidemiológicos sugerem que o autismo pode afetar uma em cada 150 crianças dos EUA. Exposição ao mercúrio pode causar imunológico, sensoriais, disfunções neurológicas, motoras e comportamentais semelhantes aos traços definidores ou associados com o autismo, e as semelhanças estender a neuroanatomia, neurotransmissores, e bioquímica. Timerosal, um conservante adicionado em muitas vacinas, tornou-se uma importante fonte de mercúrio em crianças que, dentro de seus dois primeiros anos, pode ter recebido uma quantidade de mercúrio que excede as orientações de segurança. Uma revisão da literatura médica e dados do governo dos EUA sugere que (i) muitos casos de autismo idiopático são induzidas pela exposição ao mercúrio cedo do thimerosal, (ii) este tipo de autismo representa uma síndrome mercurial não reconhecida, e (iii) genéticos e não genéticos fator de s estabelecer uma predisposição em que os efeitos adversos do thimerosal ocorrer apenas em algumas crianças.
INTRODUÇÃO
Transtorno do Espectro Autista (ASD) é uma síndrome neurológico com início antes da idade de 36 meses. Critérios de diagnóstico consistem em deficiências na sociabilidade e comunicação além de comportamentos repetitivos e estereotipados (1). Traços fortemente associados com o autismo incluem distúrbios do movimento e disfunções sensoriais (2). Embora o autismo pode ser aparente logo após o nascimento, a maioria das crianças autistas experimentam pelo menos vários meses, até um ano ou mais de desenvolvimento normal - seguida de regressão, definida como perda de função ou a falta de progresso (2,3,4).
A neurotoxicidade do mercúrio (Hg) tem sido reconhecida (5). Dados primários derivam de vítimas de peixes contaminados (Japão - Doença de Minamata) ou grão (Iraque, Guatemala, Rússia), a partir de acrodinia (doença-de-rosa) induzida por Hg na dentição pós; e de instâncias individuais de envenenamento por mercúrio (HGP), muitos ocorrendo no ambiente ocupacional (doença Hatter, por exemplo, Mad). Animais e estudos in vitro também proporcionar insights sobre os mecanismos de toxicidade Hg. Mais recentemente, a Food and Drug Administration (FDA) e da Academia Americana de Pediatria (AAP) determinaram que a quantidade típica de Hg injetado em crianças e bebês através de imunizações infantis excedeu diretrizes governamentais de segurança em um indivíduo (6) e vacina cumulativo base (7). O mercúrio em vacinas deriva de timerosal (TMS), um conservante que é etilmercúrio 49,6% (EHG) (7).
Casos passados de HGP apresentaram com variação inter-individual muito, dependendo da dose, tipo de mercúrio, método de administração, duração da exposição ea sensibilidade individual. Assim, enquanto semelhanças existem entre as várias instâncias do HGP, cada conjunto de variáveis deu origem a uma manifestação de doenças diferentes (8,9,10,11). A hipótese é que a forma de autismo regressivo representa uma outra forma de intoxicação por mercúrio, com base em uma correspondência completa entre autistas e traços HGP, e fisiológicas, bem como sobre a exposição conhecida ao mercúrio por meio de vacinas. Além disso, outros fenômenos são consistentes com uma relação Hg-ASD causal. Estes incluem (a) o início dos sintomas logo após a imunização, (b) prevalência ASD aumentos correspondentes aos aumentos de vacinação; (c) similar proporções de sexo dos indivíduos afetados; (d) uma taxa alta herdabilidade para o autismo em paralelo com uma predisposição genética para a sensibilidade Hg em baixa doses, e (e) relatos dos pais de crianças autistas com Hg elevados.
Comparação traço
ASD manifesta uma constelação de sintomas com variação inter-individual muito (3,4). A comparação de traços definidores, quase universal, ou comumente encontrados no autismo, com aqueles conhecidos surgem de envenenamento por mercúrio é dada na Tabela I. As características definidoras ou fortemente associados com o autismo também são descritos mais detalhadamente.
Autismo tem sido concebida principalmente como uma condição psiquiátrica, e dois de seus três critérios diagnósticos baseiam-se nas características observáveis do (a) deficiências na sociabilidade, a retirada mais social ou indiferença, e (b) uma variedade de comportamentos estereotipados e perseverantes ou a necessidade de igualdade, que se assemelham fortemente obsessivo-compulsivo tendências. Diagnóstico diferencial pode incluir esquizofrenia infantil, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de ansiedade e outras neuroses. Comportamentos relacionados comumente encontrados em indivíduos ASD são medos irracionais, contato visual pobre, comportamentos agressivos, birras, irritabilidade e alterações inexplicáveis de humor (1,2,12-17). Envenenamento por mercúrio, quando detectado, é muitas vezes inicialmente diagnosticada como um transtorno psiquiátrico (18). Sintomas ocorrem comumente incluem (a) "extrema timidez," indiferença aos outros, esquiva ativa de outros, ou â € desejo Oea ser aloneâ €;? (B) depressão, â € œlack de interestâ €? e â € confusão œmental; â €?? (C), irritabilidade, agressividade, birras e em crianças e adultos; (d) ansiedade e medo, e (e) labilidade emocional. Neuroses, incluindo traços esquizóides e transtorno obsessivo-compulsivo, problemas na inibição da perseveração e comportamentos estereotipados, têm sido relatados em uma série de casos e falta de contato visual foi observada em uma menina de 12 anos com mercúrio envenenamento vapor (18-35 ).
O terceiro critério de diagnóstico para ASD é prejuízo na comunicação (1). Historicamente, cerca de metade das pessoas com autismo clássico, não conseguiram desenvolver discurso significativo (2), e dificuldades de articulação são comuns (3). Indivíduos de alta funcionalidade pode ter fluência no idioma, mas ainda mostram erros de semântica e pragmática (3,36). Em muitos casos de ASD, QI verbal é inferior ao desempenho de QI (3). Da mesma forma, o mercúrio expostas crianças e adultos mostram uma acentuada dificuldade com a fala (9,19,37). Nos casos mais leves pontuações em testes de linguagem podem ser inferiores aos dos controles não expostos (31,38). Crianças iraquianas que foram envenenados após o parto desenvolveram problemas de articulação, de retardar a produção de texto, arrastada a uma incapacidade de gerar discurso significativo, enquanto que os bebês expostos iraquiano pré-natal ou não para desenvolver a linguagem ou apresentados com déficits severos de linguagem na infância (23,24,39). Trabalhadores com doença Chapeleiro Maluco tinha dificuldades de recuperação de palavra e de articulação (21).
Quase todos os casos de ASD e HGP envolvem distúrbios do movimento físico (2,30,40). Imperícia ou falta de coordenação tem sido descrita em muitos indivíduos maiores funcionamento ASD (41). Crianças e bebês mais tarde diagnosticado com autismo pode não conseguir rastrear corretamente ou pode cair em pé ou sentado, e os distúrbios de movimento ocorrem normalmente no lado direito do corpo (42). Problemas com movimento intencional e imitação são comuns em ASD, assim como uma variedade de comportamentos estereotipados incomum como caminhada dedo do pé, balançando, posturas anormais, movimentos coreiformes, spinning, e batendo a mão (2,3,43,44). Notável por causa de semelhanças com autismo são relatos na literatura de Hg (a) crianças no Iraque e no Japão que não puderam ficar em pé, sentar, ou rastejar (34,39), (b) pacientes com doença de Minamata cujo movimento distúrbios foram localizados em um dos lados do corpo, e uma menina expostos a Hg vapor que tendiam a cair para a direita (18,34), (c) propostas batendo em uma criança envenenada de carne de porco contaminada (37) e em um homem injetados com timerosal (27); (d) movimentos coreiformes em vapor de mercúrio de intoxicação (19), (e) do dedo do pé andando em uma criança Minamata moderadamente intoxicados (34), (f) coordenação pobres e entre as vítimas de imperícia acrodinia (45); de balanço (g) entre as crianças com acrodinia (11) e (h) posturas incomuns observados em ambos os acrodinia e envenenamento de vapor de mercúrio (11,31). A presença de flapping movimentos em ambas as doenças é de interesse porque é um comportamento incomum que tem sido recomendada como um marcador diagnóstico para o autismo (46).
Praticamente todos os assuntos ASD mostram uma variedade de anormalidades sensoriais (2). Déficit auditivo estão presentes em uma minoria de indivíduos e pode variar de leve a perda auditiva profunda (2,47). Super ou sub-reação ao som é quase universal (2,48), e os déficits na compreensão da linguagem estão freqüentemente presentes (3). Sensibilidade à dor ou insensibilidade é comum, como é uma aversão geral ao toque, sensação anormal nas extremidades ea boca também pode estar presente e foi detectado, mesmo em crianças com menos de 12 meses de idade (2,49). Pode haver uma variedade de distúrbios visuais, incluindo sensibilidade à luz (2,50,51,52). Como no autismo, problemas sensoriais são relatados em praticamente todas as instâncias de Hg toxicidade (40). HGP pode levar a leve a perda auditiva profunda (40); discriminação de fala é especialmente prejudicada (9,34). Crianças iraquianas expostas pré-natal mostrou reação exagerada ao ruído (23), enquanto em acrodinia, os pacientes relataram sensibilidade de ruído (45). Sensação anormal na s extremitie e da boca é o distúrbio sensorial mais comum (25,28). Sufferers acrodinia e pré-natal expostos bebés iraquianos exibiram dor excessiva quando bater membros e uma aversão ao toque (23,24,45,53). Uma série de problemas visuais tem sido relatada, incluindo fotofobia (18,23,34).
Comparação de anormalidades biológicas
As anormalidades biológicas comumente encontrados no autismo estão listadas na Tabela II, juntamente com as patologias correspondentes resultantes da exposição ao mercúrio. Especialmente notáveis semelhanças são descritos.
O autismo é uma desordem do desenvolvimento neurológico que tem sido caracterizado como "desordem de organização neuronal, isto é, o desenvolvimento da árvore dendrítica, sinaptogênese, e para o desenvolvimento da conectividade complexa dentro e entre regiões do cérebro" (54). Expressão de moléculas de depressão de células neurais de adesão (NCAMs), que são importantes durante o desenvolvimento do cérebro para a estruturação sináptica adequada, foi encontrado em um estudo do autismo (55). Mercúrio orgânico, que atravessa facilmente a barreira sangue-cérebro, preferencialmente alvos células nervosas e fibras nervosas (56); primatas acumular o maior Hg-níveis no cérebro em relação a outros órgãos (40). Além disso, embora a maioria das células respondem à injúria mercurial por níveis de modulação da glutationa (GSH), metalotioneína, hemoxygenase, e outras proteínas de estresse, os neurônios tendem a ser â € œmarkedly deficiente nestes € responsesâ? e, portanto, são menos capazes de remover Hg e mais propenso a lesão induzida por Hg (56). No cérebro em desenvolvimento, merc ury interfere com a migração neuronal, deprime a divisão celular, impede a função dos microtúbulos, e reduz NCAMs (28, 57-59).
Enquanto o dano foi observado em uma série de áreas do cérebro no autismo, muitos núcleos e funções são poupados (36). HgPâ € ™ s é igualmente danos seletiva (40). Autismo apontam inúmeros estudos com atypicalities neuronal dentro da amígdala, hipocampo, gânglios basais, as células de Purkinje e granular do cerebelo, tronco cerebral, gânglios da base e córtex cerebral (36,60-69). Cada uma destas áreas pode ser afetada por HGP (10,34,40,70-73). Migração de Hg, incluindo EHG, na amígdala é particularmente notável, porque em primatas esta região do cérebro tem neurônios específicos para contato com os olhos (74) e é implicado no autismo e nos comportamentos sociais (65,66,75).
Cérebros de autistas mostram irregularidades neurotransmissor que são praticamente idênticos àqueles decorrentes da exposição Hg: a serotonina tanto alta ou baixa e dopamina, em função dos temas estudados; epinefrina e norepinefrina elevada no plasma e cérebro; glutamato elevada e deficiência de acetilcolina no hipocampo (2, 21,76-83).
Gillberg e Coleman (2) estimam que 35-45% dos autistas, eventualmente, desenvolver epilepsia. Um estudo recente relatou MEG atividade epileptiforme em 82% de 50 crianças autistas regressiva, em outro estudo, metade das crianças autistas expressa atividade EEG anormal durante o sono (84). Autistas anormalidades EEG tendem a ser não-específicos e têm uma variedade de padrões (85). Atividade epileptiforme anormal foi encontrado em um número de casos de envenenamento por mercúrio (18,27,34,86-88). MHG exposição precoce aumenta tendências para a atividade epileptiforme com uma redução do nível de apreensão de descarga de amplitude (89), um dado consistente com a sutileza de convulsões em crianças do espectro do autismo muitos (84,85).
O fato de Hg aumenta glutamato extracelular contribuiria também para a atividade epileptiforme (90).
Algumas crianças autistas apresentam uma baixa capacidade de oxidar compostos de enxofre e os baixos níveis de sulfato (91,92). Esses achados podem estar ligados com HGP porque (a) Hg preferencialmente se liga às moléculas de sulfidrila (-SH), tais como cisteína e GSH, prejudicando várias funções celulares (40), e (b) o mercúrio pode bloquear irreversivelmente o sulfato de transportador Nasi Nasi cotransportador -1, presente nos rins e intestinos, reduzindo assim a absorção de sulfato (93). Além de sulfato de baixo, muitas crianças autistas têm níveis baixos GSH, atividade de GSH-peroxidase anormal dentro dos eritrócitos, e capacidade hepática diminuída para desintoxicar xenobióticos (91,94,95). GSH participa na desintoxicação celular de metais pesados (96); GSH hepática é um substrato primário para orgânico-Hg clearance do humano (40), e GSH intraneuronais participa em várias reações de proteção contra Hg no SNC (56).
Preferencialmente por ligação com GSH, impedindo a absorção do sulfato, ou inibir as enzimas do metabolismo de glutationa monar (97), Hg pode diminuir a biodisponibilidade GSH. GSH baixo também pode derivar de infecção crônica (98,99), o que seria mais provável na presença de deficiências imunológicas decorrentes de mercúrio (100). Além disso, o mercúrio perturba o metabolismo purina e pirimidina (97,10). Alteradas metabolismo das purinas ou pirimidinas podem induzir características autistas e autismo clássico (2.101.102), sugerindo outro mecanismo pelo qual Hg pode contribuir para traços autistas.
Autistas são mais propensas a ter alergias, asma, deficiência de IgA seletivo (sIgAd), a expressão aumentada de HLA-DR antígeno, e uma ausência de receptores de interleucina-2, bem como auto-imunidade familiar e uma variedade de fenômenos auto-imunes.
Estes incluem elevação dos níveis séricos de IgG e títulos de ANA, anticorpos IgM e IgG do cérebro, e proteína básica da mielina (MBP) anticorpos (103-110). Da mesma forma, as respostas atípicas de Hg foram atribuídos a reações alérgicas ou auto-imune (8), e predisposição genética para tais reações podem explicar por que a sensibilidade varia de Hg tão amplamente pelo individual (88.111). Crianças que desenvolveram acrodinia eram mais propensos a ter asma e outras alergias (11), auto-anticorpos IgG cérebro, MBP, e ANA foram encontrados em indivíduos HGP (18.111.112) e ratos geneticamente propensos a desenvolver doenças auto-imunes "são altamente suscetíveis a mercúrio alterações induzidas imunopatológicos "mesmo com as doses mais baixas (113). Além disso, muitas crianças autistas têm reduzido natural killer cel função l (NK), bem como imune de células subconjuntos deslocado em uma direção Th2 e aumento dos níveis neopterina urina, indicando activiation sistema imunológico (103,114-116). Dependendo da predisposição genética, Hg pode induzir ativação imune, uma expansão de subconjuntos Th2, e diminuição da atividade NK (117-120).
Características da População
Na maioria das crianças afetadas, sintomas autistas surgem gradualmente, embora haja casos de início súbito (3). Os primeiros foram detectadas anormalidades em 4 meses idade e consistem em distúrbios de movimento sutil, sutil sensório-motoras distúrbios foram observados em nove meses idade (49). Discurso mais aberto e dificuldades auditivas se tornam perceptíveis aos pais e pediatras, entre 12 e 18 meses (2). TMS vacinas foram dadas em intervalos repetidos a partir de infância e continua até 12 a 18 meses. Embora os sintomas HGP, podem surgir subitamente em indivíduos particularmente sensíveis (11), geralmente há uma "fase silenciosa" pré-clínicos em que alterações neurológicas sutis estão ocorrendo (121) e, em seguida o aparecimento gradual dos sintomas. Os primeiros sintomas são tipicamente sensorial e motor-relacionados, que são seguidos por fala e déficits de audição e, finalmente, a matriz completa de características HGP (40). Assim, tanto o tempo ea natureza da emergência dos sintomas em ASD estão totalmente c onsistent com etiologia Hg vacinal. Esse paralelo é reforçado por relatos dos pais de quantidades excessivas de mercúrio na urina ou no cabelo de crianças autistas mais jovens, bem como alguma melhora nos sintomas com a terapia de quelação padrão (122).
A descoberta eo aumento da prevalência de ASD espelha a introdução e disseminação do TMS em vacinas. Autismo foi descrito pela primeira vez em 1943 entre as crianças nascidas na década de 1930 (123). Timerosal foi introduzido pela primeira vez em vacinas na década de 1930 (7). Em estudos realizados antes de 1970, a prevalência do autismo foi estimado, em 1 em 2000; em estudos de 1970-1990 a média foi de 1 em 1000 (124). Este foi um período de aumento das taxas de vacinação das vacinas contendo TMS-DPT entre as crianças no mundo desenvolvido. No início de 1990, a prevalência do autismo foi encontrado para ser 1 em 500 (125), e em 2000 o CDC descobriu uma em 150 crianças afetadas em uma comunidade, que estava de acordo com relatórios de outras áreas do país (126). No final de 1980 e início de 1990, duas novas vacinas TMS, o HIB e hepatite B, foram adicionados ao esquema recomendado (7).
Quase todas as crianças dos EUA estão imunizados, mas apenas uma pequena proporção desenvolver o autismo. Uma característica pertinente de mercúrio é a grande variabilidade em seus efeitos por indivíduo, para que ao nível mesma exposição, alguns serão afetados severamente, enquanto outros vão ser assintomáticas (9,11,28). Um exemplo é acrodinia, que surgiu no início do século 20 a partir de mercúrio em pó dentição e aflito apenas 1 em cada 500-1000 crianças que receberam a mesma dose baixa (28). Estudos em ratos, assim como os seres humanos indicam que a susceptibilidade aos efeitos Hg surge de status genético, em alguns casos, incluindo uma propensão a doenças auto-imunes (113,34,40). ASD apresenta um forte componente genético, com alta concordância em gêmeos monozigóticos e uma incidência maior do que o esperado entre irmãos (4); autismo também é mais prevalente em famílias com doenças auto-imunes (106).
Além disso, o autismo é mais prevalente entre meninos do que meninas, com a proporção estimada em 4:1 (2). Estudos de mercúrio em camundongos e humanos de forma consistente relatório maiores efeitos nos machos do que fêmeas, com exceção de danos nos rins (57). Em doses elevadas, ambos os sexos são igualmente afetados; em doses baixas apenas os machos são afetados (38,40,127).
Discussão
Temos mostrado que todas as características principais do autismo tem sido exibido em, pelo menos, vários casos de intoxicação por mercúrio documentado. Recentemente, o FDA e AAP revelaram que a quantidade de mercúrio dado a crianças de vacinação ultrapassou os níveis de segurança. O momento de mercúrio através da administração de vacinas coincide com o início dos sintomas autistas. Relatos dos pais de crianças autistas com níveis de mercúrio no cabelo mensuráveis e urina indicam uma história de exposição ao mercúrio. Assim, os critérios de padrão primário para o diagnóstico de intoxicação por mercúrio - sintomas observáveis, a exposição conhecida no momento do início dos sintomas, e níveis detectáveis nas amostras biológicas (11,31) - foram atendidos no autismo. Como tal, toxicidade do mercúrio pode ser um fator etiológico significativo em pelo menos alguns casos de autismo regressivo.
Além disso, cada forma conhecida de HGP no passado resultou em uma variação única de mercuralismo - por exemplo, doença de Minamata, acrodinia, Mad Hatterâ € ™ s doença - nenhum dos quais foi o autismo, sugerindo que a fonte de Hg, que podem estar envolvidos na ASD ainda não foi caracterizada, uma vez que a maioria das crianças recebem EHG via vacinas, e dado que o efeito sobre as crianças de EHG em vacinas nunca foi estudado (129), timerosal vacinal deve ser considerada uma fonte provável. Também é possível que EHG vacinal pode ser aditivo a uma carga de mercúrio pré-natais derivadas de amálgamas materna, injeções de imunoglobulina, ou o consumo de peixe, e fontes ambientais.
Conclusão
A história da acrodinia ilustra que uma grave doença, que atinge uma porcentagem pequena, mas significativa de crianças, pode surgir a partir de uma aplicação aparentemente benignos de baixas doses de mercúrio. Esta revisão estabelece a probabilidade de que Hg pode igualmente ser etiologicamente significativa em ASD, com o Hg derivado de thimerosal nas vacinas, em vez de pós dentição. Devido à extensa paralelos entre autismo e HGP, a probabilidade de uma relação causal é grande. Dada esta possibilidade, TMS deve ser removido de todas as vacinas infantis, e os mecanismos de toxicidade Hg no autismo deve ser cuidadosamente investigada. Com, talvez, um em cada 150 crianças diagnosticadas com ASD agora, o desenvolvimento de HGP relacionadas tratamentos, tais como quelação, seria benéfico para esta população grande e aparentemente crescendo.
S. Bernard, B.A., A. Enayati, M.S.M.E., L. Redwood, M.S.N., H. Roger, B.A., T. Binstock
Sallie Bernard, ARC Research, 14 Commerce Drive, Cranford, NJ 07901 USA, 908.276.6300, fax 908.276.1301
SummaryAutism is a syndrome characterized by impairments in social relatedness and communication, repetitive behaviors, abnormal movements, and sensory dysfunction. Recent epidemiological studies suggest that autism may affect 1 in 150 U. S. children. Exposure to mercury can cause immune, sensory, neurological, motor, and behavioral dysfunctions similar to traits defining or associated with autism, and the similarities extend to neuroanatomy, neurotransmitters, and biochemistry. Thimerosal, a preservative added to many vaccines, has become a major source of mercury in children who, within their first two years, may have received a quantity of mercury that exceeds safety guidelines. A review of medical literature and U.S. government data suggests that (i) many cases of idiopathic autism are induced by early mercury exposure from thimerosal; (ii) this type of autism represents an unrecognized mercurial syndrome; and (iii) genetic and non-genetic factor s establish a predisposition whereby thimerosal's adverse effects occur only in some children.
INTRODUCTION
Autistic Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental syndrome with onset prior to age 36 months. Diagnostic criteria consist of impairments in sociality and communication plus repetitive and stereotypic behaviors (1). Traits strongly associated with autism include movement disorders and sensory dysfunctions (2). Although autism may be apparent soon after birth, most autistic children experience at least several months, even a year or more of normal development -- followed by regression, defined as loss of function or failure to progress (2,3,4).
The neurotoxicity of mercury (Hg) has long been recognized (5). Primary data derive from victims of contaminated fish (Japan - Minamata Disease) or grain (Iraq, Guatemala, Russia); from acrodynia (Pink Disease) induced by Hg in teething powders; and from individual instances of mercury poisoning (HgP), many occurring in occupational settings (e.g., Mad Hatter's Disease). Animal and in vitro studies also provide insights into the mechanisms of Hg toxicity. More recently, the Food and Drug Administration (FDA) and the American Academy of Pediatrics (AAP) have determined that the typical amount of Hg injected into infants and toddlers via childhood immunizations has exceeded government safety guidelines on an individual (6) and cumulative vaccine basis (7). The mercury in vaccines derives from thimerosal (TMS), a preservative which is 49.6% ethylmercury (eHg) (7).
Past cases of HgP have presented with much inter-individual variation, depending on the dose, type of mercury, method of administration, duration of exposure, and individual sensitivity. Thus, while commonalities exist across the various instances of HgP, each set of variables has given rise to a different disease manifestation (8,9,10,11). It is hypothesized that the regressive form of autism represents another form of mercury poisoning, based on a thorough correspondence between autistic and HgP traits and physiological abnormalities, as well as on the known exposure to mercury through vaccines. Furthermore, other phenomena are consistent with a causal Hg-ASD relationship. These include (a) symptom onset shortly after immunization; (b) ASD prevalence increases corresponding to vaccination increases; (c) similar sex ratios of affected individuals; (d) a high heritability rate for autism paralleling a genetic predisposition to Hg sensitivity at low doses; and (e) parental reports of autistic children with elevated Hg.
Trait Comparison
ASD manifests a constellation of symptoms with much inter-individual variation (3,4). A comparison of traits defining, nearly universal to, or commonly found in autism with those known to arise from mercury poisoning is given in Table I. The characteristics defining or strongly associated with autism are also more fully described.
Autism has been conceived primarily as a psychiatric condition; and two of its three diagnostic criteria are based upon the observable traits of (a) impairments in sociality, most commonly social withdrawal or aloofness, and (b) a variety of perseverative or stereotypic behaviors and the need for sameness, which strongly resemble obsessive-compulsive tendencies. Differential diagnosis may include childhood schizophrenia, depression, obsessive-compulsive disorder (OCD), anxiety disorder, and other neuroses. Related behaviors commonly found in ASD individuals are irrational fears, poor eye contact, aggressive behaviors, temper tantrums, irritability, and inexplicable changes in mood (1,2,12-17). Mercury poisoning, when undetected, is often initially diagnosed as a psychiatric disorder (18). Commonly occurring symptoms include (a) "extreme shyness," indifference to others, active avoidance of others, or “a desire to be aloneâ€; (b) depression, “lack of interest†and †œmental confusion;†(c) irritability, aggression, and tantrums in children and adults; (d) anxiety and fearfulness; and (e) emotional lability. Neuroses, including schizoid and obsessive-compulsive traits, problems in inhibition of perseveration, and stereotyped behaviors, have been reported in a number of cases; and lack of eye contact was observed in one 12 year old girl with mercury vapor poisoning (18-35).
The third diagnostic criterion for ASD is impairment in communication (1). Historically, about half of those with classic autism failed to develop meaningful speech (2), and articulation difficulties are common (3). Higher functioning individuals may have language fluency but still show semantic and pragmatic errors (3,36). In many cases of ASD, verbal IQ is lower than performance IQ (3). Similarly, mercury-exposed children and adults show a marked difficulty with speech (9,19,37). In milder cases scores on language tests may be lower than those of unexposed controls (31,38). Iraqi children who were postnatally poisoned developed articulation problems, from slow, slurred word production to an inability to generate meaningful speech; while Iraqi babies exposed prenatally either failed to develop language or presented with severe language deficits in childhood (23,24,39). Workers with Mad Hatter's disease had word retrieval and articulation difficulties (21).
Nearly all cases of ASD and HgP involve disorders of physical movement (2,30,40). Clumsiness or lack of coordination has been described in many higher functioning ASD individuals (41). Infants and toddlers later diagnosed with autism may fail to crawl properly or may fall over while sitting or standing; and the movement disturbances typically occur on the right side of the body (42). Problems with intentional movement and imitation are common in ASD, as are a variety of unusual stereotypic behaviors such as toe walking, rocking, abnormal postures, choreiform movements, spinning; and hand flapping (2,3,43,44). Noteworthy because of similarities to autism are reports in Hg literature of (a) children in Iraq and Japan who were unable to stand, sit, or crawl (34,39); (b) Minamata disease patients whose movement disturbances were localized to one side of the body, and a girl exposed to Hg vapor who tended to fall to the right (18,34); (c) flapping motions in an infant poisoned from contaminated pork (37) and in a man injected with thimerosal (27); (d) choreiform movements in mercury vapor intoxication (19); (e) toe walking in a moderately poisoned Minamata child (34); (f) poor coordination and clumsiness among victims of acrodynia (45); (g) rocking among infants with acrodynia (11); and (h) unusual postures observed in both acrodynia and mercury vapor poisoning (11,31). The presence of flapping motions in both diseases is of interest because it is such an unusual behavior that it has been recommended as a diagnostic marker for autism (46).
Virtually all ASD subjects show a variety of sensory abnormalities (2). Auditory deficits are present in a minority of individuals and can range from mild to profound hearing loss (2,47). Over- or under-reaction to sound is nearly universal (2,48), and deficits in language comprehension are often present (3). Pain sensitivity or insensitivity is common, as is a general aversion to touch; abnormal sensation in the extremities and mouth may also be present and has been detected even in toddlers under 12 months old (2,49). There may be a variety of visual disturbances, including sensitivity to light (2,50,51,52). As in autism, sensory issues are reported in virtually all instances of Hg toxicity (40). HgP can lead to mild to profound hearing loss (40); speech discrimination is especially impaired (9,34,). Iraqi babies exposed prenatally showed exaggerated reaction to noise (23), while in acrodynia, patients reported noise sensitivity (45). Abnormal sensation in the extremitie s and mouth is the most common sensory disturbance (25,28). Acrodynia sufferers and prenatally exposed Iraqi babies exhibited excessive pain when bumping limbs and an aversion to touch (23,24,45,53). A range of visual problems has been reported, including photophobia (18,23,34).
Comparison of Biological Abnormalities
The biological abnormalities commonly found in autism are listed in Table II, along with the corresponding pathologies arising from mercury exposure. Especially noteworthy similarities are described.
Autism is a neurodevelopmental disorder which has been characterized as "a disorder of neuronal organization, that is, the development of the dentritic tree, synaptogenesis, and the development of the complex connectivity within and between brain regions" (54). Depressed expression of neural cell adhesion molecules (NCAMs), which are critical during brain development for proper synaptic structuring, has been found in one study of autism (55). Organic mercury, which readily crosses the blood-brain barrier, preferentially targets nerve cells and nerve fibers (56); primates accumulate the highest Hg-levels in the brain relative to other organs (40). Furthermore, although most cells respond to mercurial injury by modulating levels of glutathione (GSH), metallothionein, hemoxygenase, and other stress proteins, neurons tend to be “markedly deficient in these responses†and thus are less able to remove Hg and more prone to Hg-induced injury (56). In the developing brain, merc ury interferes with neuronal migration, depresses cell division, disrupts microtubule function, and reduces NCAMs (28, 57-59).
While damage has been observed in a number of brain areas in autism, many nuclei and functions are spared (36). HgP’s damage is similarly selective (40). Numerous studies link autism with neuronal atypicalities within the amygdala, hippocampi, basal ganglia, the Purkinje and granule cells of the cerebellum, brainstem, basal ganglia, and cerebral cortex (36,60-69). Each of these areas can be affected by HgP (10,34,40,70-73). Migration of Hg, including eHg, into the amygdala is particularly noteworthy, because in primates this brain region has neurons specific for eye contact (74) and it is implicated in autism and in social behaviors (65,66,75).
Autistic brains show neurotransmitter irregularities which are virtually identical to those arising from Hg exposure: both high or low serotonin and dopamine, depending on the subjects studied; elevated epinephrine and norepinephrine in plasma and brain; elevated glutamate; and acetylcholine deficiency in hippocampus (2,21,76-83).
Gillberg and Coleman (2) estimate that 35-45% of autistics eventually develop epilepsy. A recent MEG study reported epileptiform activity in 82% of 50 regressive autistic children; in another study, half the autistic children expressed abnormal EEG activity during sleep (84). Autistic EEG abnormalities tend to be non-specific and have a variety of patterns (85). Unusual epileptiform activity has been found in a number of mercury poisoning cases (18,27,34,86-88). Early mHg exposure enhances tendencies toward epileptiform activity with a reduced level of seizure-discharge amplitude (89), a finding consistent with the subtlety of seizures in many autism spectrum children (84,85). The fact that Hg increases extracellular glutamate would also contribute to epileptiform activity (90).
Some autistic children show a low capacity to oxidize sulfur compounds and low levels of sulfate (91,92). These findings may be linked with HgP because (a) Hg preferentially binds to sulfhydryl molecules (-SH) such as cysteine and GSH, thereby impairing various cellular functions (40), and (b) mercury can irreversibly block the sulfate transporter NaSi cotransporter NaSi-1, present in kidneys and intestines, thus reducing sulfate absorption (93). Besides low sulfate, many autistics have low GSH levels, abnormal GSH-peroxidase activity within erythrocytes, and decreased hepatic ability to detoxify xenobiotics (91,94,95). GSH participates in cellular detoxification of heavy metals (96); hepatic GSH is a primary substrate for organic-Hg clearance from the human (40); and intraneuronal GSH participates in various protective responses against Hg in the CNS (56). By preferentially binding with GSH, preventing absorption of sulfate, or inhibiting the enzymes of glutathione metabo lism (97), Hg might diminish GSH bioavailability. Low GSH can also derive from chronic infection (98,99), which would be more likely in the presence of immune impairments arising from mercury (100). Furthermore, mercury disrupts purine and pyrimidine metabolism (97,10). Altered purine or pyrimidine metabolism can induce autistic features and classical autism (2,101,102), suggesting another mechanism by which Hg can contribute to autistic traits.
Autistics are more likely to have allergies, asthma, selective IgA deficiency (sIgAd), enhanced expression of HLA-DR antigen, and an absence of interleukin-2 receptors, as well as familial autoimmunity and a variety of autoimmune phenomena. These include elevated serum IgG and ANA titers, IgM and IgG brain antibodies, and myelin basic protein (MBP) antibodies (103-110). Similarly, atypical responses to Hg have been ascribed to allergic or autoimmune reactions (8), and genetic predisposition to such reactions may explain why Hg sensitivity varies so widely by individual (88,111). Children who developed acrodynia were more likely to have asthma and other allergies (11); IgG brain autoantibodies, MBP, and ANA have been found in HgP subjects (18,111,112); and mice genetically prone to develop autoimmune diseases "are highly susceptible to mercury-induced immunopathological alterations" even at the lowest doses (113). Additionally, many autistics have reduced natural killer cel l (NK) function, as well as immune-cell subsets shifted in a Th2 direction and increased urine neopterin levels, indicating immune system activiation (103,114-116). Depending upon genetic predisposition, Hg can induce immune activation, an expansion of Th2 subsets, and decreased NK activity (117-120).
Population Characteristics
In most affected children, autistic symptoms emerge gradually, although there are cases of sudden onset (3). The earliest abnormalities have been detected in 4 month olds and consist of subtle movement disturbances; subtle motor-sensory disturbances have been observed in 9 month olds (49). More overt speech and hearing difficulties become noticeable to parents and pediatricians between 12 and 18 months (2). TMS vaccines have been given in repeated intervals starting from infancy and continuing until 12 to 18 months. While HgP symptoms, may arise suddenly in especially sensitive individuals (11), usually there is a preclinical "silent stage" in which subtle neurological changes are occuring (121) and then a gradual emergence of symptoms. The first symptoms are typically sensory- and motor-related, which are followed by speech and hearing deficits, and finally the full array of HgP characteristics (40). Thus, both the timing and nature of symptom emergence in ASD are fully c onsistent with a vaccinal Hg etiology. This parallel is reinforced by parental reports of excessive amounts of mercury in urine or hair from younger autistic children, as well as some improvement in symptoms with standard chelation therapy (122).
The discovery and rise in prevalence of ASD mirrors the introduction and spread of TMS in vaccines. Autism was first described in 1943 among children born in the 1930s (123). Thimerosal was first introduced into vaccines in the 1930s (7). In studies conducted prior to 1970, autism prevalence was estimated, at 1 in 2000; in studies from 1970 to 1990 it averaged 1 in 1000 (124). This was a period of increased vaccination rates of the TMS-containing DPT vaccines among children in the developed world. In the early 1990s, the prevalence of autism was found to be 1 in 500 (125), and in 2000 the CDC found 1 in 150 children affected in one community, which was consistent with reports from other areas in the country (126). In the late 1980s and early 1990s, two new TMS vaccines, the HIB and Hepatitis B, were added to the recommended schedule (7).
Nearly all US children are immunized, yet only a small proportion develop autism. A pertinent characteristic of mercury is the great variability in its effects by individual, so that at the same exposure level, some will be affected severely while others will be asymptomatic (9,11,28). An example is acrodynia, which arose in the early 20th Century from mercury in teething powders and afflicted only 1 in 500-1000 children given the same low dose (28). Studies in mice as well as humans indicate that susceptibility to Hg effects arises from genetic status, in some cases including a propensity to autoimmune disorders (113,34,40). ASD exhibits a strong genetic component, with high concordance in monozygotic twins and a higher than expected incidence among siblings (4); autism is also more prevalent in families with autoimmune disorders (106).
Additionally, autism is more prevalent among boys than girls, with the ratio estimated at 4:1 (2). Mercury studies in mice and humans consistently report greater effects on males than females, except for kidney damage (57). At high doses, both sexes are affected equally; at low doses only males are affected (38,40,127).
Discussion
We have shown that every major characteristic of autism has been exhibited in at least several cases of documented mercury poisoning. Recently, the FDA and AAP have revealed that the amount of mercury given to infants from vaccinations has exceeded safety levels. The timing of mercury administration via vaccines coincides with the onset of autistic symptoms. Parental reports of autistic children with measurable mercury levels in hair and urine indicate a history of mercury exposure. Thus the standard primary criteria for a diagnosis of mercury poisoning - observable symptoms, known exposure at the time of symptom onset, and detectable levels in biologic samples (11,31) - have been met in autism. As such, mercury toxicity may be a significant etiological factor in at least some cases of regressive autism. Further, each known form of HgP in the past has resulted in a unique variation of mercurialism - e.g., Minamata disease, acrodynia, Mad Hatter’s disease - none of which has been autism, suggesting that the Hg source which may be involved in ASD has not yet been characterized; given that most infants receive eHg via vaccines, and given that the effect on infants of eHg in vaccines has never been studied (129), vaccinal thimerosal should be considered a probable source. It is also possible that vaccinal eHg may be additive to a prenatal mercury load derived from maternal amalgams, immune globulin injections, or fish consumption, and environmental sources.
Conclusion
The history of acrodynia illustrates that a severe disorder, afflicting a small but significant percentage of children, can arise from a seemingly benign application of low doses of mercury. This review establishes the likelihood that Hg may likewise be etiologically significant in ASD, with the Hg derived from thimerosal in vaccines rather than teething powders. Due to the extensive parallels between autism and HgP, the likelihood of a causal relationship is great. Given this possibility, TMS should be removed from all childhood vaccines, and the mechanisms of Hg toxicity in autism should be thoroughly investigated. With perhaps 1 in 150 children now diagnosed with ASD, development of HgP-related treatments, such as chelation, would prove beneficial for this large and seemingly growing population.
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